Effetti avversi della terapia con le cellule staminali: esiste un rischio del trattamento e come si può evitarlo?

La terapia con le cellule staminali è un campo promettente della medicina per il trattamento di varie malattie e lesioni, ma come ogni approccio medico, può anche causare potenziali reazioni avverse. In questo articolo vedremo i possibili rischi ed effetti collaterali del trattamento con le cellule staminali.

Rischi e preoccupazioni generali sul trattamento con le cellule staminali:

1. Uno dei rischi più significativi associati alla terapia con le cellule staminali è lo sviluppo di tumori. Si sospetta che le cellule staminali possano diventare cancerogene se si dividono in modo incontrollato o si differenziano in cellule anomale. Tuttavia, questo è vero solo per le cellule staminali embrionali o fetali, o anche per le cellule staminali riprogrammate, perché il rischio si basa sulla loro pluripotenza. Nelle cliniche per il trattamento con le cellule staminali, le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono per lo più utilizzate per la terapia grazie alla loro sicurezza e alla loro buona tolleranza.
2. Un’altra potenziale complicazione della terapia con le cellule staminali è il rigetto immunitario. L’organismo può considerare le cellule staminali estranee una minaccia e attaccarle, provocando infiammazioni e danni. Tuttavia, questo è più probabile nelle cellule staminali ematopoietiche (HSC), un tipo di cellule staminali che sono precursori delle cellule del sangue.
3. In alcuni casi, la terapia con le cellule staminali può causare infezioni o altre complicazioni associate a procedure mediche invasive. La terapia con le cellule staminali può anche causare danni se il sito di iniezione non è localizzato correttamente o se l’ago non è inserito nel modo giusto. Per questo motivo la procedura deve essere eseguita da infermieri qualificati sotto la supervisione di uno specialista in medicina rigenerativa.
4. Inoltre, la terapia con le cellule staminali può interagire con altri farmaci assunti dal paziente in modo imprevedibile, dando luogo a interazioni farmacologiche avverse. 
5. Anche le considerazioni etiche sono un fattore da tenere presente quando si parla dei rischi della terapia con le cellule staminali. Alcune persone nutrono preoccupazioni etiche riguardo all’uso di cellule staminali provenienti da fonti embrionali.
6. Esiste anche il rischio di operatori non etici che offrono terapie con cellule staminali non provate o non testate, che potrebbero non essere sicure o efficaci.
7. I pazienti devono anche essere consapevoli che la terapia con le cellule staminali non è una cura garantita e, in alcuni casi, potrebbe non essere affatto efficace. È possibile che la terapia con le cellule staminali non fornisca risultati duraturi e che il paziente necessiti di ulteriori trattamenti.
8. Anche il costo della terapia con le cellule staminali può essere un problema, in quanto potrebbe non essere coperto dall’assicurazione e il paziente potrebbe trovarsi a dover sostenere ingenti spese aggiuntive.

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) vs. terapia basata su cellule staminali mesenchimali

Gli effetti più negativi sono legati al metodo più datato e conosciuto di trattamento con le cellule staminali: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). 

Le cellule staminali ematopoietiche hanno un’alta espressione di antigeni leucocitari umani (HLA) sulla loro superficie. Questo può indurre il sistema immunitario del ricevente a riconoscere le cellule trapiantate come antigeni estranei e a scatenare una risposta immunitaria contro di esse. Alti livelli di espressione HLA sulle CSE richiedono l’abbinamento con il donatore e la soppressione immunitaria durante la procedura (trapianto di midollo osseo) di HSCT allogenico (da donatore), e causano numerosi effetti avversi.

La maggior parte degli effetti avversi del trapianto di midollo osseo è legata alle reazioni di graft-versus-host disease (una risposta autoimmune delle cellule trapiantate agli HLA estranei dell’organismo), che si verificano in circa il 22% di tutti i pazienti. Un’altra complicanza frequente è rappresentata dalle infezioni dovute alla massiccia immunosoppressione utilizzata nei protocolli di trattamento. Altri effetti avversi gravi sono:

• rigetto di trapianto;
• fallimento di trapianto (incapacità delle cellule trapiantate di svolgere le loro funzioni nell’organismo del ricevente);
• ricaduta della malattia.

Per questo motivo, il trattamento con le cellule staminali ematopoietiche viene utilizzato solo quando i benefici superano i rischi, per malattie come leucemie e altre neoplasie del sistema ematico e anomalie congenite delle cellule del sangue, come l’anemia falciforme e la sferocitosi. Più recentemente, sono stati introdotti protocolli di trattamento con cellule staminali mesenchimali in casi gravi di sclerosi multipla (SM) e negli stadi avanzati di alcune malattie autoimmuni.

Le cellule staminali mesenchimali utilizzate nelle nostre cliniche sono caratterizzate da una bassa espressione di HLA sulla superficie e da un’ulteriore auto-regolazione dell’espressione di HLA sulla loro superficie. Questo rende le MSC potenzialmente sicure per i diversi protocolli di medicina rigenerativa senza l’abbinamento donatore-ricevente. Grazie al loro elevato potenziale rigenerativo, le MSC sono ampiamente utilizzate per il trattamento di diverse malattie. Tuttavia, la sicurezza di questo tipo di trattamento attira sempre l’attenzione dei ricercatori e degli enti regolatori.

Le principali preoccupazioni sui potenziali rischi del trattamento con MSC sono state menzionate nella dichiarazione della FDA, ovvero le reazioni al sito, la capacità delle cellule staminali di spostarsi dai siti di posizionamento e di trasformarsi in tipi di cellule inappropriate o di moltiplicarsi, il mancato funzionamento nel modo previsto e lo sviluppo di tumori. Tuttavia, i risultati degli studi clinici esistenti su pazienti con diverse condizioni patologiche confermano la sicurezza dell’uso delle MSC nei casi in cui le procedure invasive siano eseguite in modo sicuro, secondo gli standard esistenti e da specialisti qualificati.

Terapia con le cellule staminali: è sicura?

Le pubblicazioni sulla sicurezza del trattamento a base di cellule staminali mesenchimali comprendono un’ampia meta-analisi (che esamina i risultati degli studi pubblicati) e rapporti sui risultati di studi concreti. Nella maggior parte degli studi, la frequenza degli effetti avversi nei pazienti trattati con MSC viene confrontata con il placebo (falso trattamento) e con i gruppi non trattati.

Le meta-analisi più ampie sono state eseguite da Manoj M. Lalu (2012) e Yang Wang (2021) e nel periodo compreso tra il 2004 e il 2021:

• Lo studio del 2012 comprendeva 36 studi clinici con 1.005 pazienti in 14 Paesi diversi;
• Nel 2021 ci sono stati 62 studi, 3.546 pazienti e più di 20 condizioni patologiche.

Effetti collaterali della terapia con le cellule staminali

Alcuni degli effetti avversi più frequenti sono: 

• febbre transitoria;
• lieve anemia;
• eventi avversi nel sito di somministrazione;
• costipazione;
• affaticamento e insonnia.

Reazioni avverse alla procedura di trattamento con le cellule staminali

La frequenza massima di reazioni dopo le infusioni di farmaci a base di MSC riportata negli studi è stata dell’8%. Ecco alcuni dei risultati:

1. Le aritmie e gli altri effetti cardiaci non differivano significativamente tra il gruppo trattato con MSC e quello non trattato, e la frequenza massima di effetti non aritmici era del 7%. 
2. Per quanto riguarda gli eventi avversi gastrointestinali, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra le MSC e i pazienti non trattati. Solo in uno studio è stato rilevato un aumento della bilirubina nell’11% dei pazienti.
3. In un paziente è stata diagnosticata una flebite.
4. La frequenza degli effetti avversi polmonari variava dall’assenza al 3% – 13%, e comprendeva:

• una disfunzione polmonare lieve;
• una bronchiolite obliterante;
• un miglioramento significativo della funzione polmonare.

La frequenza di alcuni rari effetti avversi gravi (disturbi del metabolismo e della nutrizione, infezioni, morte, aritmia, disturbi del sistema nervoso centrale e vascolari) non è stata influenzata dalla somministrazione di MSC e non è risultata significativamente diversa tra i pazienti trattati e quelli trattati con placebo.

La sicurezza del trattamento con MSC è stata confermata anche in sperimentazioni su malattie specifiche.

Sicurezza della terapia con le cellule staminali nelle malattie autoimmuni

9 studi clinici sulla sclerosi sistemica con 133 partecipanti hanno riportato reazioni collaterali in 16 casi, la maggior parte dei quali erano lievi e correlati alla procedura (dolore locale, edema, iperemia) e si sono risolti o sono migliorati entro 1 settimana. È stato segnalato un caso di infezione cutanea moderata in corrispondenza dell’iniezione orofacciale, che è migliorata con antibiotici orali.

10 studi clinici condotti su 231 pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico hanno riportato una minore incidenza di effetti avversi gravi nel gruppo trattato con MSC rispetto al gruppo controllato (placebo o non trattato) durante lo stesso periodo di tempo. Entrambi i gruppi hanno presentato infezioni del tratto respiratorio. Nei gruppi trattati con MSC, solo un paziente ha sviluppato leucopenia, polmonite e ascesso sottocutaneo, mentre nel gruppo non trattato con MSC un paziente ha sviluppato ictus e ascite.

13 studi clinici su 557 pazienti con Covid-19 non hanno riportato effetti avversi gravi legati alle MSC in nessuno degli studi. Gli effetti non gravi sono stati rari e hanno incluso una lieve febbre, che si è risolta spontaneamente.

Uno studio condotto su un gran numero di pazienti con insufficienza cardiaca non ha evidenziato differenze negli effetti avversi gravi tra il gruppo di trattamento e quello con placebo. Questo si basa su:

• la revisione di 12 studi con 823 pazienti; 
• la revisione di 6 studi con 625 pazienti con insufficienza cardiaca;
• e una precedente revisione di 23 studi randomizzati con 1.255 partecipanti.

Il tasso di mortalità è risultato significativamente inferiore nei pazienti trattati con MSC. In una delle revisioni, solo 4 eventi su 1.255 pazienti sono stati sospettati di essere correlati al trattamento (ematoma locale, blocco di branca transitorio periprocedurale, versamento pericardico ed edema polmonare durante la procedura).

Sicurezza della terapia con le cellule staminali nelle condizioni neurologiche

La revisione multimaterica degli studi clinici su lesioni del midollo spinale, SM e ictus ischemico ha incluso 1.044 pazienti:

• 25 studi per le lesioni al midollo spinale;
• 14 studi per la SM;
• 9 studi per l’ictus ischemico.

Gli studi hanno rivelato il decesso di un paziente con lesione del midollo spinale in cui le cellule sono state impiantate direttamente nel midollo. In altri casi sono stati segnalati febbre (8% dei pazienti) e lieve cefalea. Si è verificato un caso di crisi epilettica che ha richiesto l’ospedalizzazione e 2 casi di meningite dopo le iniezioni intratecali, ma si sono risolti in breve tempo.

Non sono stati segnalati effetti avversi gravi in 7 studi su pazienti affetti da sclerosi multipla, pubblicati dal 2016 al 2022. La revisione degli studi (6 studi con 86 pazienti e uno studio a lungo termine con un follow-up di 10 anni) non ha rivelato alcun effetto avverso grave legato al trattamento con MSC. In uno studio sulla SM, durato 4 anni e condotto su 24 pazienti, i sintomi lievi e moderati hanno incluso cefalea, febbre di basso grado e mal di schiena, senza che siano stati segnalati effetti avversi gravi durante il periodo di osservazione.

L’analisi di uno studio sull’autismo condotto su 325 pazienti ha incluso 16 effetti avversi non gravi, tra i quali si annoverano:

• febbre bassa
• mal di testa
• dolore lombare
• stanchezza
• nausea e vomito

Alcune preoccupazioni erano legate al rischio di crescita tumorale, che sembra essere basato sull’elevato potenziale riproduttivo delle MSC e sulla secrezione di numerosi fattori di crescita. Anche questi aspetti sono menzionati nella dichiarazione della FDA. Tuttavia, l’aumento della crescita tumorale è stato riscontrato solo in studi sperimentali su animali, in cui alcuni animali erano stati contaminati dal cancro o le MSC erano state iniettate contemporaneamente a cellule tumorali. 

Negli ultimi anni, il ruolo delle MSC nel trattamento del cancro è sempre più discusso. Tuttavia, sulla base del meccanismo d’azione delle MSC, questo metodo sembra ancora essere un’arma a doppio taglio e dovrebbe essere utilizzato con cautela e con ricerche adeguate. La crescita tumorale è più tipica delle cellule staminali di origine embrionale (ottenute da embrioni o da materiali di fecondazione in vitro). L’uso di queste cellule nella pratica clinica è limitato a causa di preoccupazioni etiche.

Conclusioni

La maggior parte delle preoccupazioni dei pazienti riguardo al trattamento con le cellule staminali è legata ai possibili effetti avversi. Tuttavia, questi effetti dipendono in modo significativo dal tipo di cellule e dall’uso di metodi di trattamento invasivi (rischi più elevati comportano iniezioni intravitreali, intracoronariche o intramiocardiche). Attualmente, le MSC sono le più sicure, le più studiate e le più prevedibili nell’ambito della terapia cellulare.

Sebbene la terapia con le cellule staminali abbia un grande potenziale per il trattamento di varie malattie e lesioni, ci sono potenziali effetti avversi di cui i pazienti devono essere consapevoli. Prima di prendere una decisione, i pazienti devono valutare attentamente i rischi e i benefici di questo trattamento con il proprio operatore sanitario.

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Dr. Nina

MD, Physician in General Medicine, Gastroenterology, Rheumatology, Pulmonology, Cardiology. Regenerative specialist

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Dr. Aleksandra Fetyukhina, MD Recensore

Medical Advisor, Swiss Medica doctor