Effets secondaires de la thérapie cellulaire : Y a-t-il un risque au traitement et comment l’éviter ?

La thérapie cellulaire est un domaine très prometteur en médecine permettant de remédier à différentes maladies, mais comme pour toute approche médicale, celle-ci peut être à l’origine d’effets secondaires. Dans cet article, nous allons explorer les éventuels risques et effets secondaires liés à la thérapie cellulaire.

Risques généraux liés à la thérapie cellulaire

1. Un des risques les plus importants liés à la thérapie cellulaire est sans doute le développement de tumeurs. En effet, les cellules souches sont susceptibles de devenir cancéreuses si elles se multiplient de manière incontrôlée ou qu’elles se différencient en cellules anormales. Néanmoins, ceci s’applique uniquement aux cellules souches embryonnaires ou fœtales, ou encore aux cellules souches reprogrammées, étant donné que le risque est surtout lié à leur pluripotence. Dans les cliniques de thérapie cellulaire, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont majoritairement utilisées pour leur innocuité mais surtout car qu’elles sont très bien tolérées.
2. Une autre potentielle complication liée à la thérapie cellulaire est le rejet. Il est possible que l’organisme identifie les cellules souches étrangères comme une menace et les attaque, ce qui induit une inflammation et des lésions. Ceci est toutefois plus fréquent dans le cas des cellules souches hématopoïétiques (CSH), le type de cellules souches à l’origine des cellules sanguines.
3. Dans certains cas, la thérapie cellulaire peut causer une infection voire d’autres complications associées à la technique médicale utilisée. La greffe de cellules souches peut également être à l’origine de lésions si le site d’injection n’est pas bien localisé ou si l’aiguille n’est pas correctement insérée. C’est pourquoi il est important que cette technique soit pratiquée par des infirmiers qualifiés avec l’assistance de spécialistes en médecine régénérative. 
4. Par ailleurs, il est possible que la thérapie cellulaire interagit avec d’autres médicaments pris par le patient, ce qui induit des interactions médicamenteuses.
5. Des considérations d’ordre éthique peuvent également peser lorsqu’on parle de risques liés à la greffe de cellules souches. En effet, certaines personnes peuvent être éthiquement sensibles à l’utilisation de cellules souches d’origine embryonnaire.
6. Certains praticiens malhonnêtes peuvent également représenter un risque en offrant des techniques de greffe de cellules souches non conventionnelles ou non testées qui peuvent être dangereuses ou inefficaces.
7. Les patients doivent également être conscients que la thérapie cellulaire n’est pas un remède miracle et que dans certains cas, elle peut être totalement infructueuse. De même, il est possible que les résultats de la thérapie cellulaire ne durent pas à long terme et que le patient nécessite un traitement supplémentaire.
8. N’étant pas couverts par l’assurance, les frais de la thérapie cellulaire peuvent vite devenir source de stress pour le patient qui se retrouvera avec de lourdes dépenses à sa charge.

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) ou la thérapie basée sur les cellules souches mésenchymateuses

La plupart des effets secondaires sont liés à la méthode la plus ancienne et la plus connue de greffe de cellules souches, à savoir la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH).

Les cellules souches hématopoïétiques se caractérisent par une forte expression du système d’antigènes leucocytaires humains (HLA) au niveau de leur surface. Cela peut amener le système immunitaire du receveur à identifier les cellules transplantées comme des antigènes étrangers et à déclencher une réponse immunitaire contre elles. Une forte expression des HLA sur les CSH requiert la compatibilité du donneur associée à une immunosuppression au cours de la procédure de TCSH (transplantation de la moelle osseuse) allogénique(donneur) et peut être à l’origine de nombreux effets indésirables.

La majorité des effets secondaires de la TCSH sont liés à la maladie greffon contre hôte (une réponse auto-immune des cellules transplantées aux HLA étrangers de l’organisme) qui se produit chez 22% des patients. Les infections sont aussi une complication assez fréquente en raison de l’immunosuppression massive utilisée dans les protocoles de traitement. Les autres effets indésirables graves sont :

• Rejet du greffon ;
• Echec du greffon (l’incapacité des cellules transplantées à remplir leurs fonctions dans l’organisme du receveur) ;
• Récidive de la maladie.

C’est pourquoi la TCSH est uniquement envisagée lorsque la rapport bénéfice/risque est avantageux, comme dans le cas des hémopathies malignes, dont la leucémie, ainsi que les hémopathies cellulaires congénitales comme la drépanocytose et la sphérocytose. Dernièrement, les protocoles de traitement par CSH ont été instaurés dans des cas sévères de sclérose en plaques (SEP) et des stades avancés de certaines maladies auto-immunes. 

Les cellules souches mésenchymateuses utilisées dans nos cliniques se caractérisent par une faible expression des HLA de surface en plus d’une autorégulation de leur expression. Ceci rend les CSM potentiellement fiables pour différents protocoles régénératifs sans compatibilité donneur-receveur. En raison de leur fort potentiel régénératif, les CSM sont largement utilisées dans le traitement de différentes maladies. Toutefois, la fiabilité de ce type de traitement suscite encore l’intérêt des enquêteurs et des organismes de réglementation.

Les principales préoccupations autour des risques potentiels des traitements par CSM ont été évoquées dans le communiqué de la FDA (Food and Drug Administration), à savoir les réactions locales, la capacité des cellules souches de se déplacer du site de greffe et se différencier en cellules anormales ou se multiplier, l’incapacité à fonctionner comme escompté ou encore le développement de tumeurs. Toutefois, les résultats des essais cliniques menés sur des patients présentant différentes pathologies confirment la fiabilité des CSM dans les cas où les procédures invasives sont effectuées en toute sécurité, conformément aux normes en vigueur et par des spécialistes qualifiés.

La thérapie cellulaire : est-elle sans danger ?

Les publications sur la fiabilité des traitements à base de cellules souches mésenchymateuses comprennent une vaste méta-analyse ( analyse des résultats des essais publiés) et des rapports sur les résultats d’essais concrets. Dans la plupart des essais, la fréquence des effets indésirables chez les patients traités par CSM est comparable à celle du groupe placebo (faux traitement) et du groupe non traité.

Les méta-analyses les plus importantes ont été réalisées par Manoj M. Lalu (2012) et Yang Wang (2021) durant la période allant de 2004 à 2021 :

• L’étude réalisée en 2012 a porté sur 36 essais cliniques avec 1005 patients dans 14 pays différents ;
• En 2021, 62 études ont été réalisées avec 3546 patients et plus de 20 affections.

Effets secondaires de la thérapie cellulaire

Voici quelques-uns de effets secondaires les plus fréquents :

• fièvre passagère ;
• anémie légère ;
• effets indésirables au niveau du site d’administration ;
• constipation ;
• fatigue et insomnie.

Effets secondaires liés à la procédure de thérapie cellulaire

La fréquence maximale de réactions notées après les perfusions de médicaments à base de cellules souches signalée dans les essais cliniques était de 8%. Voici un aperçu des résultats :

1. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes CSM et les groupes non traités pour les cas d’arythmie et de troubles cardiaques. La fréquence maximale de troubles cardiaques, en dehors des arythmies, était de 7%.
2. Pour ce qui est des effets secondaires gastro-intestinaux, aucune différence n’a été notée entre les patients traités pas les CSM et ceux non traités, à l’exception d’une étude où une augmentation des taux de bilirubine a été observée chez 11% des patients.
3. Une phlébite a été diagnostiquée chez un patient.
4. La fréquence des effets secondaires pulmonaires variait de nulle à 3%–13%, dont :

•  l’insuffisance respiratoire légère ;
•  la bronchiolite oblitérante ;
• une amélioration significative de la fonction pulmonaire.

La fréquence de certains effets secondaires rares (troubles métaboliques et alimentaires, infections, décès, troubles du rythme, troubles du système nerveux central et vasculaire) n’a pas été impactée par l’administration des CSM et n’a pas varié entre les patients sous placebo et les patients traités.

L’innocuité du traitement par CSM a également été confirmée par les essais cliniques portant sur des maladies spécifiques.

Fiabilité de la thérapie cellulaire dans le traitement des maladies auto-immunes

9 essais cliniques portant sur la sclérose systémique avec 133 participants ont recensé des effets secondaires dans 16 cas. La plupart de ces cas étaient légers et liés à la procédure (douleur localisée, œdème, hyperhémie) et se sont résorbés ou améliorés en l’espace d’une semaine. Un cas d’infection cutanée modérée au niveau de l’injection oro-faciale a été rapporté mais s’est amélioré avec une antibiothérapie par voie orale.

10 études cliniques réalisées sur 231 patients présentant un lupus érythémateux systémique ont recensé une faible incidence d’effets secondaires sévères au sein du groupe traité par CSM comparé aux groupes contrôle (placebo ou non traité) au cours de la même période. Les deux groupes présentaient des infections des voies respiratoires. Dans le groupe traité par CSM, une leucopénie, une pneumonie et un abcès sous-cutané ont été notés chez un patient, tandis que dans le groupe non traité par CSM, un patient a fait un accident vasculaire cérébral (AVC) et une ascite.

13 études cliniques portant sur 557 cas de Covid-19 n’ont signalé aucun effet secondaire lié aux CSM. Les effets secondaires modérés étaient rares et consistaient en une fièvre légère dont la rémission était spontanée.

Une étude portant sur un grand nombre de patients souffrant d’insuffisance cardiaque n’a révélé aucune différence entre les groupes traités et placebo en ce qui concerne les effets secondaires sévères. Ceci est basé sur :

•  L’analyse de 12 études portant sur 823 patients ;
• L’analyse de 6 études portant sur 625 patients présentant une insuffisance cardiaque ;
• Et une analyse plus ancienne de 23 essais randomisés portant sur 1 255 patients.

Le taux de mortalité était significativement plus faible chez les patients ayant reçu des CSM. Dans l’une des revues, seuls 4 incidents sur 1 255 patients ont été suspectés d’être liés au traitement (hématome local, bloc de branche transitoire, épanchement péricardique et œdème pulmonaire au cours de la procédure).

Fiabilité de la thérapie cellulaire dans les affections neurologiques

L’analyse pluri-pathologique des essais cliniques sur les lésions de la moelle épinière, la sclérose en plaques et les AVC ischémiques a porté sur 1 044 patients dont :

•  25 études sur les lésions de la moelle épinière ;
•  14 études sur la sclérose en plaques ;
•  9 études sur les AVC ischémiques.

Les études ont révélé le décès d’un patient atteint d’une lésion de la moelle épinière chez qui les cellules avaient été implantées directement dans la moelle. Dans d’autres cas, de la fièvre (8 % des patients) et de légers maux de tête ont été signalés. Un cas de crise d’épilepsie a nécessité une hospitalisation et deux cas de méningite ont été observés après des injections intrathécales, mais qui se sont vite résorbés.

Aucun effet secondaire grave n’a été signalé dans 7 essais menés sur des patients atteints de sclérose en plaques et publiés entre 2016 et 2022. L’analyse des études cliniques (6 essais portant sur 86 patients et une étude à long terme avec un suivi sur 10 ans) n’a révélé aucun effet indésirable grave lié au traitement par CSM. Dans une étude réalisée sur 4 ans et portant sur 24 patients atteints de SEP, les symptômes légers et modérés comprenaient des maux de tête, une fièvre légère et des maux de dos, sans qu’aucun effet indésirable grave n’ait été signalé au cours de la période d’observation.

Une analyse d’études sur l’autisme portant sur 325 patients a révélé 16 effets indésirables légers, dont les suivants :

•  fièvre légère
•  maux de tête
•  douleur lombaire
•  fatigue
•  nausées et vomissements

Certaines préoccupations se sont penché vers le risque de croissance tumorale qui semble être lié au fort potentiel reproductif des CSM à côté de la sécrétion de diverses hormones de croissance; ce qui a également été mentionné dans le communiqué de la FDA. Quoi qu’il en soit, l’augmentation de la croissance tumorale a uniquement été notée dans le cadre d’études expérimentales sur l’animal où les animaux été soit contaminés par le cancer, soit les CSM été injectées en même temps que les cellules cancéreuses.

Au cours de ces dernières années, le rôle des CSM dans le traitement du cancer a été de plus en plus largement discuté. Cependant, compte tenu du mécanisme d’action des CSM, cette méthode semble toujours être une arme à double tranchant et doit être utilisée avec prudence et après une recherche approfondie. La croissance tumorale est plus fréquente dans le cas de cellules souches embryonnaires (obtenues à partir d’embryons ou de matériel de fécondation in vitro). L’utilisation de ces cellules en pratique clinique est toutefois limitée pour des raisons éthiques.

Conclusion

Dans la plupart des cas, la réticence des patients à la thérapie cellulaire est liée à ces effets indésirables potentiels. Cela-dit, ces effets dépendent en grande partie du type de cellules et de l’utilisation de méthodes de traitement invasives (les injections intravitréennes, intra-coronaires ou intra-myocardiques présentent des risques plus élevés). Aujourd’hui, les CSM sont les cellules les plus fiables, les mieux étudiées et les plus prévisibles en matière de thérapie cellulaire.

Bien que la greffe de cellules souches présente un grand potentiel pour le traitement de diverses maladies, il existe des effets indésirables potentiels dont les patients doivent être conscients. Ils doivent ainsi étudier de près les risques et les avantages de cette technique avec un professionnel de santé avant de prendre une décision.

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Dr. Nina

MD, Physician in General Medicine, Gastroenterology, Rheumatology, Pulmonology, Cardiology. Regenerative specialist

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MD, Physician in General Medicine, Gastroenterology, Rheumatology, Pulmonology, Cardiology. Regenerative specialist

Dr. Aleksandra Fetyukhina, MD Réviseur

Medical Advisor, Swiss Medica doctor