Potenzial von Mesenchymalen Stammzellen in der Therapie von Komplikationen der Coronavirus-Infektion COVID-19

Mit der Zunahme der Zahl der Menschen, die an eine neue Coronavirus-Infektion (die sogenannten COVID-19 oder SARS-nCOV2) erkrankt waren, gibt Information, dass die Krankheit nicht ganz spurlos verläuft. Insbesondere gab die Krankenhausbehörde von Hongkong eine Pressemitteilung heraus, wonach von den 12 Patienten, die nach einer COVID-19-Infektion untersucht wurden, 3 Patienten zeigten Anzeichen einer deutlichen Abnahme der Lungenfunktion: Atemnot beim schnelleren Gehen; Laut Dr. Tsang erreicht die Abnahme der Lungenfunktion bei diesen Patienten 20-30%. Derzeit werden die Patienten zusätzlich untersucht. Nach vorläufigen Daten zeigt die Computertomographie von Patienten im Princess Margaret Hospital leichte Veränderungen in der Art „des Mattglases”, was auf eine Organschädigung hinweist. Wir sind zuversichtlich, dass in naher Zukunft detailliertere Informationen zu den beschriebenen Patienten sowie zu anderen Patienten verfügbar sein werden, die sich nach einer COVID-19-assoziierten Lungenentzündung erholt haben. Darüber hinaus plant Dr. Tsang, die langfristigen Nebenwirkungen bei Patienten wie die Bildung von Lungenfibrose zu überwachen.
Wie können MSCs Zellen in dieser Situation helfen?Bei chronischen oder akuten Lungenschäden kann eine inadäquate Immunantwort und eine beeinträchtigte Genesung (Reparation) irreversible Schäden am Lungengewebe verursachen, die zur Bildung von Fibrose und zu einer verminderten Lungenfunktion führen. Dementsprechend wird aktiv nach neuen therapeutischen Strategien gesucht, um aktuelle Entzündungen zu reduzieren und gleichzeitig die Regeneration geschädigter Alveolarzellen zu stimulieren. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind in der Lage, die Vermehrung, Aktivierung und effektive Funktion aller Zellen des Immunsystems zu modulieren, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese akuter und chronischer Lungenerkrankungen spielen. MSCs reduzieren nicht nur das entzündungsfördernde Potenzial von in Immunzellen infiltrierenden Lungenalveolen, sondern können auch die Reparatur von geschädigtem Gewebe durch parakrine Mechanismen (mithilfe von Signalmolekülen) stimulieren.

MSСs und akutes Atemnotsyndrom (ORDS, engl. – severe acute respiratory syndrome-SARS)

Derzeit werden die Ergebnisse der ersten Pilotstudie zur intravenösen Infusion von Nabelschnur-MSC bei Patienten mit Lungenentzündung infolge COVID-19 veröffentlicht, die von Januar bis Februar 2020 im Beijing YouAn Hospital durchgeführt wurde. Von den 7 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, hatten fünf eine schwere Erkrankung. Die Ergebnisse dieser ersten und kleinen Studie sind ermutigend: Am zweiten Tag nach intravenöser Infusion von MSC zeigten alle Patienten eine Verbesserung der Atemleistung (Lungenfunktion) und anderer Symptome der Krankheit, und dann traten alle Patienten in die Rekonvaleszenzphase ein.

Unter den möglichen Mechanismen dieser Verbesserung schlagen die Autoren eine Verringerung der Anzahl der hyperaktiven Zytokin-produzierenden CXCR3 + CD4 + T-Zellen, CXCR3 + CD8 + T-Zellen und CXCR3 + NK-Zellen vor, die das Phänomen des so genannten “Zytokin-Sturms” verursachen und zu schweren Komplikation der Coronavirus-Infektion führen können – akutes Atemnotsyndrom (ARDS, Englisch – SARS) – der Hauptursache für den Tod von Patienten mit COVID-19.

Diese Annahme wird durch die Tatsache bestätigt, dass die intravenöse Infusion von MSCs führte zu einer signifikanten Abnahme der Konzentration der wichtigsten proinflammatorischen Zytokins – TNF-a und eine Erhöhung der entzündungshemmenden Faktor IL-10. Darüber hinaus beobachteten die Autoren einen Anstieg der Population der entzündungshemmenden CD14 + Cd11c + Cd11bmid dendritischen Zellen, die auch die Intensität der Entzündung in der Lunge begrenzen.

Es ist zu beachten, dass die intravenöse Infusion bei der Therapie von Lungenerkrankungen am wirksamsten ist, da durch den Blutstrom alle eingegebenen Zellen in die rechten Teile des Herzens gelangen und von dort – in die Lungenarterie. Eine Stunde nach der Infusion, die überwiegende Mehrheit des injizierten MSCs konzentriert sich im Lungenparenchym.

Natürlich ist es notwendig, die Forschung über das Potenzial einer Zelltherapie bei Patienten mit COVID-19 fortzusetzen. Mehrere Studien in dieser Richtung wurden jetzt angekündigt.

Kürzlich veröffentlichte präklinische Studien ein zusätzliches Licht auf die Rolle von MSCs in der ARDS-Therapie. So verringern MSCs durch PGE- und IL10-abhängige Mechanismen die Akkumulation von Neutrophilen in der Lunge und die Produktion von TNF-a in ARDS, die durch die Einführung von Escherichia coli-Lipopolysaccharid verursacht wird. Es wurde auch gezeigt, dass die Stammzellproduktion von Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF), vaskulärem Endothelwachstumsfaktor (VEGF) und Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) die Regeneration von Typ-II-Alveolozyten stimuliert, verhindert den Verlust von Endothelzellen der Blutgefäße und stellt die beschädigte Alveolar-Endothel-Barriere in der Lunge nach der ARDS wiederher. Dies führt zu einer Abnahme des lokalen Ödems, einer verbesserten Sauerstoffversorgung und einem verbesserten Überleben.

Die Auswirkungen der intravenösen Infusion von Knochenmark-MSCs beim Menschen mit ARDS wurden auch von Wilson et al. Untersucht. Es wurde gezeigt, dass die Einführung von MSCs in Dosen von 1,5 und 10 Millionen / kg Körpergewicht für die Patienten sicher und gut verträglich war. Die Ergebnisse waren ebenfalls optimistisch und führten zur Organisation einer größeren Studie, deren Ergebnisse noch nicht veröffentlicht wurden.

Somit können die gesammelten Daten die intravenöse Infusion von Mesenchymalen Stammzellen zu einer der vielversprechenden Methoden der Therapie von ARDS im Zusammenhang mit der COVID-19-Krankheit zählen.

MSCs in der Therapie der Lungenfibrose bei COVID-19

Mit der Zunahme der Zahl der Patienten, die die durch COVID-19 verursachte bilaterale Lungenentzündung erfolgreich bewältigt haben, wird jedoch die Zahl der Fälle schwerer postinflammatorischer Lungenfibrose zunehmen: die von Dr. Tsang und der Hong Kong Hospital Authority berichteten Phänomene.

Selbst Pilotstudien über die Wirkungen Mesenchymaler Stammzellen in dieser Kohorte liegen derzeit nicht vor aber die Studie über die Rolle von MSCs bei der Behandlung anderer Erkrankungen, die mit dem Ersatz von Lungenfibrose (Binde, Narbe) in Zusammenhang stehen Gewebe ermöglicht es, mit Optimismus offizielle Ergebnisse zu erwarten.

Präklinische Studien am Modell der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), einer der wichtigsten Manifestationen der eine Fibrose und Emphysem, haben gezeigt, dass eines der wichtigsten Ziele für die transplantierten MSCS sind Makrophagen: Stammzellen erhöhten den Gehalt an entzündungshemmender Fraktion der M2 Makrophagen und reduziert den Gehalt der proinflammatorischen M1-Zellen, und reduziert die der Matrixmetalloproteinasen MMP-2, MMP-9 und MMP-12, wodurch der Abbau des Elastin-Skeletts der Lunge und die Entwicklung von Fibrose gehemmt wurden.

Infolgedessen nahm die Schwere der emphysematösen Veränderungen ab, die Rate des Verlusts funktionierender Alveolen nahm ebenfalls ab und Beatmungsindikatoren wie die Vitalkapazität der Lunge und der erzwungene exspiratorische Fluss verbesserten sich. In diesem Fall wird der überwiegend parakrine Expositionsmechanismus durch die Tatsache bestätigt, dass die konditionierte MSC-Umgebung auch die aufgeführten positiven Eigenschaften aufweist.

Positive Wirkungen von MSC bei COPD sind auch mit der Hemmung der Apoptose, d. h. dem programmierten Tod von Typ-II-Alveolozyten (ATII) durch erhöhte Expression des Bcl-2-Gens und Hemmung der Caspase-Kaskade, einem Schlüsselmediator der Apoptose verbunden.

MSCs kann die Entstehung von Lungenfibrose durch Strahlung verhindern. Die Verringerung der entzündlichen Schädigung des Lungengewebes in dieser Studie korreliert mit einer Abnahme der Zytokin-Produktion, einer Abnahme der Fibroblasten-Proliferation und der Kollagenakkumulation.

Ebenso schützt die intravenöse Infusion von MSCs auch vor Lungenfibrose, die durch Bleomycintoxin verursacht wird: Die Stammzelltherapie zeigte eine Abnahme der Entzündung in den Alveolen, eine Abnahme der Aktivität der wichtigsten Fibroseauslöser – -2, MMP-9 und MMP-13 und vor allem – Verbesserung der Lungenstruktur und erhöhtes Überleben der Versuchstiere.

Es sollte beachtet werden, dass die wichtigsten antifibrotischen Wirkungen von MSCs vorwiegend im Stadium der Bildung von Narbengewebe realisiert werden und durch Wirkungen auf die Mechanismen der Entzündung und des Zelltods sowie durch die Stimulierung der Regeneration geschädigter Alveolenzellen vermittelt werden. Auf dieser Grundlage gehen wir davon aus, dass die maximale vorbeugende Wirkung bei Patienten, die durch eine Coronavirus-Infektion COVID-19 an Lungenentzündung und ARDS litten, mit einer Therapie bis zu 5 Monate nach der Erkrankung zu rechnen ist.

Zusammenfassung

Zusammenfassend können wir die folgenden Schlussfolgerungen ziehen:

Die Therapie mit Mesenchymalen Stammzellen hat gezeigt, dass sie bei der Entwicklung einer Lungenentzündung und eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS, SARS), einschließlich des durch das Coronavirus COVID-19 verursachten, wirksam ist
Die Therapie mit mesenchymalen Stammzellen ist eine vielversprechende Richtung zur Verhinderung der Entwicklung einer postinflammatorischen Lungenfibrose bei Patienten nach einer COVID-19-assoziierten Lungenentzündung
Der optimale Zeitpunkt für diese Art der Therapie liegt bis zu 4-5 Monate nach der Krankheit
Die Therapie mit mesenchymalen Stammzellen bei Patienten mit Lungenerkrankungen wird zufriedenstellend vertragen und führt nicht zur Entwicklung von Nebenwirkungen